エドワード・ジェンナーは、イギリスの南西部、現在のグロスタシャー州バークリー（Berkeley）村で、牧師の三男として生まれました。
14歳から七年間、開業外科医の下で外科医師の修養を積み、21歳からはロンドンで医院のインターンに。そして「実験医学の父」「近代外科学の開祖」とも称される一方、マッドサイエンティストとしても名をはせた外科医で解剖学者・博物学者のジョン・ハンター（John Hunter）の弟子となり、外科手術や解剖学などの医学から、生物学、博物学まで師事を受けます。

この経験から、後にジェンナーは、現代では当たり前に誰もが知っている渡り鳥の渡りの生態（それまでは、夏鳥や冬鳥がその地域から姿を消すと、冬眠や夏眠をすると考えられていました）や、カッコウの託卵の習性を解明するなど、生物学・鳥類学に大きな功績を残しています。
キャプテン・クックことジェームズ・クック（James Cook）の航海から持ち返られたおびただしい博物標本を整理したのもジェンナーでした。24歳で故郷バークリーに戻り診療所を開業すると、関心を抱き続けた天然痘の治療法についての本格的な研究に着手します。

この当時、ヨーロッパでたびたび流行しては多くの死者や深刻な後遺症の残る重篤患者を出していた天然痘。恐れられる一方、一度天然痘に罹患して回復した者は二度と発症しないという法則があることも知られていました。
そこで中東やトルコでは、天然痘患者の水泡の膿みを未感染者の傷口に塗布し、人為的に感染させて免疫を作るという予防法「天然痘接種法」が行われており、この方法はヨーロッパにも紹介され、多くの子供たちにも実施されました。
しかし接種された人の2%は重い症状が出て死んでしまうというリスクの高いものでした。

ジェンナーは、若き修行時代、酪農の盛んなバークリーの農村で、飼育牛が罹る感染症「牛痘」（牛痘とは言っても、牛も第一宿主ではなく野良猫やネズミから感染していたと推測されています）を牛からうつされて発症した人は人間の天然痘にかからない、という民間で語られる噂に着目しました。
牛痘ウイルスは人間が罹患しても軽症で終わるため、まずは牛痘罹患者に対して弱毒性の天然痘ウイルス（Variola virus）を接種し、発症しないことを確かめ、ついで牛痘に罹患した牛飼いの女性サラ・ネルメス（Sarah Nelmes）から採取したのう胞を、当時ジェンナー家に奉公していた8歳の少年ジェームズ・フィップス（James Phipps）に接種しました。
二週間後の1796年5月14日、ジェームズに今度は天然痘ウイルスを接種。するとジェームズは天然痘の症状を発症せず、牛痘罹患によって天然痘免疫が体内に形成されることを証明しました。
ジェンナーは二年間の臨床実験を行ってデータを積み上げ、1798年、「牛痘の原因と効果の調査（An inquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae）」という論文にまとめて、天然痘の画期的予防法として発表したのです。

「牛痘ウイルスを接種すると牛になる」「効果がない」など、当初牛痘ウイルス免疫療法は多くの誤解や反発にさらされますが、ジェンナーが先取権を主張せず、積極的に牛痘接種法のキャンペーンを行ったことで次第にその優れた予防効果とリスクの低さが認められ、ヨーロッパで採用、日本にも江戸時代末期に「痘苗」の名で伝来します。

現代のようなウイルス成分の精製と凍結保存などできない時代ですから、生体（子供が用いられました）に痘苗を植えつけて、各所で子供から子供へと痘苗を感染リレーさせながら長崎から江戸に急ぎ運ぶという方法で届けられた、といわれます。